离靶蛋白结合是小分子药物不良反应的主要来源，但大多数基于结构的分子设计方法只关注从头生成选择性化合物，而不致力于提升已有、已充分表征药物的选择性。为此我们提出 特异性优化（SpecOpt） 任务：在保持分子结构身份和药物属性的前提下，对已有化合物进行受限的结构改造，使其对目标蛋白的结合偏好高于已知离靶蛋白。
为系统评估，我们基于 ChEMBL 的化合物‑靶标相互作用数据构建基准，利用药物机制注释确定目标蛋白，利用测定活性确定离靶蛋白。随后我们设计了一个代理框架：对每个化合物分别在目标和离靶蛋白上进行对接，提取残基感知的原子‑蛋白接触信息，并将这些差分接触提供给大语言模型（LLM），让其生成针对性的结构修改方案。候选分子仅在满足分子相似性、ADMET 以及目标‑离靶对接选择性等标准后才被保留。
在 915 种化合物上实验表明，代理能够提升目标‑离靶结合差距的比例达到 84.8%，平均差距从 -0.72 kcal/mol 上升至 +0.47 kcal/mol，同时保持与原始分子 0.72 的平均 Tanimoto 相似度。消融实验显示，残基特异的接触信息是关键优化信号：将残基身份替换为二元接触指示后，所有 29 种消融化合物的改进均消失。
这些结果表明 SpecOpt 是一种独立的分子设计问题，并验证了残基感知的差分相互作用是提升已有化合物特异性的有效信号。
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