约有 25% 的肺腺癌携带 KRAS 突变，驱动细胞无限增殖。FDA 已批准两种针对 KRAS‑G12C 的抑制剂用于突变患者，初期疗效显著，但几乎所有肿瘤最终都会产生耐药。常见的耐药方式是 KRAS 活性重新被激活——要么出现阻止药物结合的二次突变，要么通过基因扩增提升 KRAS 表达，从而冲淡抑制剂作用，进而激活 MAPK 通路继续促进增殖。
MIT 的新研究模拟了一条不同的耐药路径：肺部肿瘤在接受 KRAS‑G12C 抑制后，有时会从腺癌转变为鳞状细胞癌。腺癌和鳞状细胞癌在肺部常见，但来源细胞和基因特征不同。转型后，肿瘤不再依赖 KRAS，似乎启动了其他信号通路以维持生长。研究人员在小鼠模型中引入 KRAS‑G12C 突变并使用抑制剂，发现失去肺泡上皮标记基因 Nkx2‑1 的肿瘤更易发生组织转化。激活转录因子 DeltaNp63 能进一步促进该过程，SOX2 也有助于转化但单独不足以启动。
这些转型的肿瘤没有出现典型的 KRAS 基因扩增或二次突变，KRAS 信号被关闭。研究者推测它们依赖另一条尚未明确的通路来驱动增殖。当前工作正聚焦于解析鳞状状态下的关键依赖，以期发现可用于联合治疗的新靶点，从而阻断或延缓耐药发生。
该研究由 MIT Koch Institute、美国国家癌症研究所等资助，论文已发表在《Nature Genetics》。
点评