D‑肽因具备抗蛋白酶降解和高靶向特异性而备受关注，但其计算设计仍处于起步阶段。Mirror‑Peptidizer 提出了基于目标镜像、主链生成和 ProteinMPNN 序列设计的全流程筛选，但其直接使用 ProteinMPNN 的负对数似然（NLL）进行排序未与实验亲和力对应，9 个 MDM2 设计中仅有 4 个表现出可检测结合。
为了解决该问题，我们构建了 Mirror‑Score——一种仅依赖推理、经过校准的异手性 D‑肽/L‑蛋白复合物评分框架，并公开了包含 31 个晶体复合体、覆盖四个目标家族、其中 18 条拥有文献验证亲和力的基准数据。实验表明，原始 ProteinMPNN NLL 并非有效的亲和力排序指标，其整体 Spearman 相关系数仅为 0.19，且在不同家族间相关性方向相反：MDM2/CHIP 为 +0.62，gp41 为 -0.70。
我们进一步评估了 Boltz‑2 镜像空间共折叠置信度。对病毒进入家族的全部 7 条结构（对应 3 条肽）进行留一交叉验证，接口预测局部距离差异测试（pLDDT）在结构层面的 Spearman rho 达到 0.90（p=0.006），并成功按亲和力顺序排列三条肽；而 NLL 的结构层面 rho 仅为 0.18。由于仅包含三种独立化学型，这一结果更多体现方向一致性，而非统计显著的预测能力。
跨家族校准在当前样本规模下难以迁移，建议在实际部署时采用家族匹配校准。我们还给出针对铜绿假单胞菌抗菌耐药靶点 LasR 与 LecB 的前瞻性设计方案，包括镜像结构、配体热点图、适配扩散模型的输入以及 Mirror‑Score 排名。代码、基准数据、结构文件和分析脚本已在 https://github.com/Jiadalee/Mirror-Score 开源。
点评：Mirror‑Score 通过校准 pLDDT 取代原始 NLL，实现了在有限数据下的可靠亲和力排序，为异手性肽设计提供了可复制的评估基准，未来可通过扩大家族样本进一步提升跨家族预测能力。