机器学习模型正被广泛用于从弱标注的生物影像数据（如显微镜和细胞形态学图像）中自动提取特征。现有方法仅依赖自动特征提取，导致在不同弱标注数据集上的分类性能不稳定。为此，本文提出一种模型无关的知识增强方法，使机器学习模型能够利用超出自动特征提取范围的领域知识。
该方法的核心思想是将先验的生物学知识以约束或额外特征的形式注入到任意机器学习模型中，保持模型结构不变。具体实现包括：①构建基于文献和实验的知识图谱，描述 TDP‑43 蛋白在细胞核与细胞质之间的定位关系；②设计知识嵌入层，将图谱信息映射为与图像特征同维度的向量；③在训练阶段将知识向量与图像特征拼接或通过注意力机制融合，从而引导模型学习与生物学意义一致的表示。
在七种主流机器学习架构（包括卷积网络、Transformer、图神经网络等）上进行对比实验，加入知识增强后分类准确率均有提升。与基于掩码自编码器的自监督学习结合时，整体表现最优，在三个内部显微镜数据集上精度提升 2.9%，在三个公开细胞形态学基准上平均提升 6.8%。
进一步的应用聚焦于 ALS（肌萎缩侧索硬化症）相关表型——TDP‑43 从细胞核误定位到细胞质。使用来源于人诱导多能干细胞的运动神经元显微镜数据，模型成功量化了该表型，并揭示了以下生物学解释：①蛋白酶体抑制剂 MG132 和氧化剂亚砷酸钠（SA）对 TDP‑43 误定位呈剂量依赖性影响；②散发性与家族性 ALS 捐献者的运动神经元病理表现差异；③药物 edaravone 和 niclosamide 对 SA 诱导的 TDP‑43 误定位缺乏保护作用。
综上，本文的管线通过在弱标注图像上引入领域知识，提升了分类鲁棒性，为体外细胞图像分析提供了更可靠的工具，以加深对 ALS 病理机制和潜在治疗方案的理解。点评