RNA序列的设计需要使其折叠成特定的三维结构，这在药物研发中至关重要。现有的RNA逆折叠方法通常只以3D主链坐标为条件，生成过程仅限于离散的1D序列，忽略了连续的侧链取向，而侧链几何对结构稳定性有关键影响。\ 为了解决这一缺陷，本文显式地将侧链几何引入RNA生成过程。不同于在独立原始空间上进行协同设计的框架，本文提出了 Geometric Optimized Latent Diffusion（GOLD），它将序列和结构投射到同一潜在流形上。GOLD 采用新颖的 GeoVAE，优雅地融合离散RNA序列 $x$ 与连续侧链角度 $\theta$，通过编码器 $z = f_{\text{enc}}(x, \theta)$ 将两者映射到光滑的潜在空间 $\mathcal{Z}$，从而实现协同扩散。\ 为了提升结构有效性，本文进一步引入一种无需额外训练的梯度引导采样机制。在采样过程中，解码得到的序列概率分布和侧链几何会即时转换为三维结构，并依据物理约束计算解析梯度 $\nabla_{z}\mathcal{L}_{\text{phys}}$，该梯度动态反馈并引导生成的序列趋向物理稳定状态。\ 大量实验表明，GOLD 在序列恢复、二级结构有效性以及三维可折叠性指标上均实现了最新水平，显著优于现有基准。代码与数据已公开：https://github.com/darkflash03/GOLD。\
点评