APOE4 是晚发性阿尔茨海默病最重要的遗传风险因素之一。最新研究表明，它通过抑制寡胶质细胞中的 Wnt 信号通路，导致脂质滴堆积，进而妨碍神经元轴突的髓鞘化。研究团队使用 CRISPR 全基因敲除筛选，在携带 APOE4 的人类寡胶质细胞中系统性删除每一个编码基因，发现缺失促进 Wnt 活性的基因会增加脂质滴，而缺失抑制 Wnt 的基因同样导致滴积，提示 Wnt 失调是关键因素。
与此同时，ATAC‑seq 对比了 APOE4 与中性 APOE3 样本的染色质可及性，发现 Wnt 相关基因在 APOE4 细胞中更难被转录。进一步的分子分析显示，APOE4 细胞中 β‑catenin 表达下降，GSK3β 表达升高，两者分别正向和负向调控 Wnt 信号。
研究者使用化学试剂操作 GSK3β：在 APOE3 细胞中加入激活剂 Dif3 会增加脂质滴；在 APOE4 细胞中加入抑制剂 CHIR99021 则显著降低滴积，并在寡胶质‑神经元类器官中恢复髓鞘形成和轴突生长。将 CHIR99021 注射到携带 APOE4 且模拟阿尔茨海默 tau 病理的小鼠后，海马区的脂质滴显著减少，髓鞘密度提升。
该工作不仅提供了 APOE4 通过 Wnt 抑制导致脂质代谢异常的机制，还将 GSK3β 抑制作为恢复髓鞘的潜在治疗思路。后续研究将进一步探索 GSK3β 与 tau 磷酸化的关联，以及 CRISPR 筛选中发现的其他代谢调控因子。
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