纹状体是大脑深部的关键区域，参与决策、运动控制、习惯形成和奖赏处理，也与成瘾、亨廷顿病、精神分裂症等疾病密切相关。MIT团队利用单细胞RNA测序、多重荧光原位杂交和空间转录组技术，对来自美国和加拿大脑库的死亡后纹状体样本进行分析，首次绘制出包含31个神经元亚群的完整图谱，其中包括9类中等棘突神经元（MSN）。MSN可分为直接通路（表达D1受体）和间接通路（表达D2受体），研究发现两类“异常”亚群在基因表达上与成瘾、抑郁和精神分裂症相关：D1异常亚群富含与阿片类药物反应相关的基因，D2异常亚群富含抗抑郁药响应基因，两者均对氯氮平表现出强烈反应。该发现为设计更具靶向性的抗精神病药物提供了线索。进一步分析显示，背侧纹状体的MSN表达更高的MSH2、MSH3基因，这两者促进亨廷顿基因的CAG重复扩增，使该区域更易受疾病侵害；而在腹侧纹状体中存在一种形成岛状结构的稀有MSN，对CAG重复积累具有抵抗力，提示通过调控基因表达或可提升其他神经元的抗病性。比较人类与小鼠样本发现，OPRM1（μ阿片受体）在人体D1异常亚群中高度表达，而小鼠对应细胞中几乎缺失，这说明常规小鼠模型在阿片类药物研究上存在物种特异性差异，未来可通过“人源化”改造提升模型精度。研究团队希望该图谱能够成为探索难治性脑疾病新疗法的基础。研究经费来自美国国立卫生研究院等多家基金机构。
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